殺傷性T細胞環繞在癌細胞旁邊，圖片來自NIH。

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員首次能夠在轉移癌（metastatic cancer）模式小鼠體內直接觀察當浸潤性癌細胞向肺部遷移時，它們如何建立據點。他們非常吃驚地觀察到：早期的“先鋒”癌細胞進入肺部后通常都會死亡，但是它們首先釋放出行為上類似于僵尸的顆粒，這些顆粒能夠自行移動，并且被一波又一波的免疫細胞吞噬。在這些免疫細胞中，很多細胞只要被這些癌癥顆粒感染，就會進入肺部組織深處，從而為在血液中漂浮的癌細胞未來能夠安全地安營扎寨和形成新的轉移灶（metastatic colonies）開辟道路。相關研究結果于2016年3月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung”。

論文通信作者、加州大學舊金山分校病理學教授Matthew "Max" Krummel博士說，“我們之前總是認為進入健康組織的浸潤性癌細胞要么存活下來產生轉移性腫瘤，要么死掉而前功盡棄。令我們吃驚的是，我們觀察到當癌細胞碎裂和死亡時，它們將免疫細胞變成它們的搭檔，從而為癌細胞下次到來鋪平道路。”

Krummel和他的研究團隊認為這種對先鋒癌細胞和免疫系統在早期如何相互作用以及免疫系統如何為轉移癌作好鋪墊的全新理解將導致人們開發出更好的方法來治療和預防人體內的浸潤性癌癥。

顯微成像技術突破允許首次拍攝浸潤性癌細胞到達肺部活組織

在諸如肺部、大腦和肝臟之類的至關重要器官中的浸潤性轉移瘤（invasive metastases）是絕大多數癌癥死亡的原因，但是在此之前，人們對這種腫瘤轉移過程本身知之甚少。已知癌細胞讓免疫細胞提供合作，將靶組織軟化以便轉移性腫瘤浸潤，但是人們一直以來并不知道身體中的保護性免疫細胞如何變成叛徒。一種主導理論提示著腫瘤產生分子信號，對免疫系統進行重編程，從而讓新的癌癥轉移灶扎根，但是這些信號實際上如何與靶組織中的免疫反應相互作用仍是個未知數。

很少有研究人員能夠直接觀察轉移性浸潤的第一階段，因而也就不能理解為何一些新的癌癥轉移灶茁壯成長，而另一些消退。但是近幾年，來自Krummel實驗室的研究人員利用一種雙光子顯微技術完美地實現在癌細胞到達小鼠肺部首個24小時期間穩定地對這些癌細胞進行成像。Krummel解釋道，這是個卓越的成就，這是因為肺部在每次呼吸時前后移動幾毫米，這就使得科學家們通常不可能觀察到尺寸只有這種移動距離千分之一的微小癌細胞。

論文第一作者、加州大學舊金山分校博士后研究員Mark B. Headley博士說，“在開始這項研究之前，它就像似循環腫瘤細胞進入暗盒，然后當轉移瘤基本上產生時出現。我們如今在很大程度上為這些轉移性腫瘤產生的早期階段打開一扇窗。”

來自Krummel實驗室的Headley及其同事們將黑色素瘤細胞注射進小鼠血液中，并追蹤這些癌細胞到達肺部，在那里，他們觀察到一種他們從未曾想象到的奇怪和可怕的場面。早些的侵入性免疫細胞被血液流動的力量吹打成碎片，但是它們碎裂的殘骸也有它們自己的生命。

這些碎片被Krummel稱作為“無頭騎士（headless horsemen）”，沿著毛細血管壁爬行，并且穿過血液進入肺部更深處。研究人員隨后還觀察到對體內擾動保持警惕的免疫細胞圍住這些癌癥碎片，并吞噬它們。但是這首批細胞應答器（即免疫細胞）的行為很快開始變得非常怪異：它們離開毛細血管，而且似乎為肺部組織未來的癌細胞到達構建出保護性巢穴。

Krummel說，“它好比是美國舊西部大開發。開路先鋒并不總是存活下來，但是我們的文明建立在這些早期開拓者奠定的基礎上，慢慢地向西發展。它完全是一種觀察腫瘤轉移的全新方式。”

對免疫反應的深入認識提示著治療可能性

Krummel和同事們發現并不是所有免疫細胞都會受到癌癥顆粒的欺騙。在將癌細胞注射到小鼠體內之后，研究人員觀察到幾波不同的免疫細胞到達肺部。很多早期作出反應的免疫細胞---如單核細胞和巨噬細胞---繼續幫助后來的癌細胞在肺部站住腳跟。另一方面，樹突細胞通常較晚地到達現場，但是似乎將癌癥視作威脅：在吞噬癌細胞顆粒后，它們遷移到小鼠淋巴結，激活其他的免疫細胞，這些免疫細胞激活后，能夠返回肺部并且攻擊任何剛出現的轉移灶。

Krummel說，這種認識針對為何一些浸潤性癌癥能夠站穩腳跟而另一些不能，提出一種新的假設。“在成功的腫瘤轉移中，我們認為存在不平衡，即太多免疫細胞經腫瘤重編程后將癌細胞視為無害的，太少的免疫細胞獲得這些癌細胞是危險的或異常的信息。”

他說，這種猜測有可能為有風險患上轉移性癌癥的病人開發新的治療方法開啟大門，比如，試圖抑制容易受騙的免疫細胞以便阻止它們幫助新的癌細胞站位腳跟，與此同時加強更加精明的樹突細胞的活性從而促進合適的免疫反應以便除去任何新的轉移灶。

Headley說，“通過觀察這些事件展現，我們揭示出我們認為是腫瘤細胞和它的新家之間至關重要的通信線路。我們如今能夠開始精確地研究什么類型的信息被包裹在這些顆粒中，以及更為重要的是，免疫反應如何理解這些信息。有了這些信息，我們希望有朝一日能夠開發出更好的療法。”

Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung

doi:10.1038/nature16985

Mark B. Headley, Adriaan Bins, Alyssa Nip, Edward W. Roberts, Mark R. Looney, Audrey Gerard & Matthew F. Krummel

Lung metastasis is the lethal determinant in many cancers1, 2 and a number of lines of evidence point to monocytes and macrophages having key roles in its development3, 4, 5. Yet little is known about the immediate fate of incoming tumour cells as they colonize this tissue, and even less known about how they make first contact with the immune system. Primary tumours liberate circulating tumour cells (CTCs) into the blood and we have developed a stable intravital two-photon lung imaging model in mice6 for direct observation of the arrival of CTCs and subsequent host interaction. Here we show dynamic generation of tumour microparticles in shear flow in the capillaries within minutes of CTC entry. Rather than dispersing under flow, many of these microparticles remain attached to the lung vasculature or independently migrate along the inner walls of vessels. Using fluorescent lineage reporters and flow cytometry, we observed ‘waves’ of distinct myeloid cell subsets that load differentially and sequentially with this CTC-derived material. Many of these tumour-ingesting myeloid cells collectively accumulated in the lung interstitium along with the successful metastatic cells and, as previously understood, promote the development of successful metastases from surviving tumour cells3. Although the numbers of these cells rise globally in the lung with metastatic exposure and ingesting myeloid cells undergo phenotypic changes associated with microparticle ingestion, a consistently sparse population of resident conventional dendritic cells, among the last cells to interact with CTCs, confer anti-metastatic protection. This work reveals that CTC fragmentation generates immune-interacting intermediates, and defines a competitive relationship between phagocyte populations for tumour loading during metastatic cell seeding.

轉自生物谷

原文鏈接：http://news.bioon.com/article/6680245.html