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Blood:新藥重建腫瘤抑制因子功能治療白血病

發(fā)布日期:2015-12-18  瀏覽次數(shù):3476  

Blood:新藥重建腫瘤抑制因子功能治療白血病

來自賓夕法尼亞州立大學醫(yī)學院的研究人員與中國和美國同行共同完成了一項研究工作,他們發(fā)現(xiàn)了增強和重建B細胞急性淋巴細胞白血病中一個癌癥抑制因子活性的一種新方法,并且這種方法在該病的臨床前研究模型中獲得了較好的效果。這項研究為治療此類白血病以及其它類型白血病的新型治療藥物開發(fā)開辟了新道路。
 
B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)是一種惡性疾病,它起源于B淋巴細胞,在美國每年有大約2600名兒童和1900名成年人罹患該病。由于過去半個世紀化療方法的不斷發(fā)展,患者的生存率已經(jīng)得到提高,但每年仍有大約1000名美國人死于該病,高風險B-ALL是B細胞急性淋巴細胞白血病的一種主要亞型。
 
患有高風險B-ALL的病人最可能在治療后出現(xiàn)復發(fā)。根據(jù)Dr. Sinisa Dovat所述,大多數(shù)病人都有一個共同點:他們體內(nèi)一種能夠阻止白血病發(fā)展的蛋白的活性受到損傷,這個蛋白叫做Ikaros。
 
Dovat這樣說道:"在正常情況下,編碼該蛋白的基因在我們的DNA中有兩個拷貝,但是在高風險B-ALL病人體內(nèi),Ikaros基因的一個拷貝會發(fā)生缺失或突變。"
 
直到現(xiàn)在,大家普遍認為如果Ikaros基因的一個拷貝發(fā)生缺失或突變,很難增強Ikaros的功能,目前治療高風險B-ALL的方法也主要靶向那些能夠促進白血病發(fā)展的信號途徑,而非對抗途徑。
 
在這項研究中,研究人員首先發(fā)現(xiàn)了Ikaros防止白血病發(fā)生的一條新機制,他們發(fā)現(xiàn)Ikaros能夠調(diào)控基因表達活性,這使得Ikaros成為控制血細胞功能的一個主要調(diào)控因子,正常情況下Ikaros能夠?qū)ρ毎M行監(jiān)控,防止其發(fā)生無限增殖。
 
隨后研究人員發(fā)現(xiàn)在白血病以及其它類型的癌癥中活性增強的酪蛋白激酶II(CK2)能夠直接損傷Ikaros的功能,而用一類靶向酪蛋白激酶II(CK2)的新藥可以幫助剩余的一個正常Ikaros基因表達具有正常功能的Ikaros蛋白。這種藥物可以大大降低癌細胞的增殖和存活能力。
 
該研究團隊進行的研究對Ikaros功能損傷究竟如何在B-ALL疾病中發(fā)生有了更加深入的了解,他們希望這項研究能夠幫助他們開發(fā)靶向治療藥物增強Ikaros蛋白的活性,達到治療白血病的目的。
 
相關研究結(jié)果發(fā)表在國際學術期刊Blood上。
 
 
 
Targeting casein kinase II restores Ikaros tumor suppressor activity and demonstrates therapeutic efficacy in high-risk leukemia
 
Chunhua Song1,*, Chandrika Gowda1,*, Xiaokang Pan1, Yali Ding1, Yongqing Tong1, Bi-Hua Tan1, Haijun Wang1, Sunil Muthusami1, Zheng Ge1,2, Mansi Sachdev1, Shantu G. Amin3, Dhimant Desai3, Krishne Gowda3, Raghavendra Gowda3, Gavin P. Robertson3, Hilde Schjerven4, Markus Muschen4, Kimberly J. Payne5, and Sinisa Dovat
 
Ikaros (IKZF1) is a tumor suppressor that binds DNA and regulates expression of its target genes. The mechanism of Ikaros activity as a tumor suppressor and the regulation of Ikaros function in leukemia are unknown. Here, we demonstrate that Ikaros controls cellular proliferation by repressing expression of genes that promote cell cycle progression and the phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway. We show that Ikaros function is impaired by the pro-oncogenic casein kinase II (CK2), and that CK2 is overexpressed in leukemia. CK2 inhibition restores Ikaros function as transcriptional repressor of cell cycle and PI3K pathway genes, resulting in an antileukemia effect. In high-risk leukemia where one IKZF1 allele has been deleted, CK2 inhibition restores the transcriptional repressor function of the remaining wild-type IKZF1 allele. CK2 inhibition demonstrated a potent therapeutic effect in a panel of patient-derived primary high-risk B-cell acute lymphoblastic leukemia xenografts as indicated by prolonged survival and a reduction of leukemia burden. We demonstrate the efficacy of a novel therapeutic approach for high-risk leukemia: restoration of Ikaros tumor suppressor activity via inhibition of CK2. These results provide a rationale for the use of CK2 inhibitors in clinical trials for high-risk leukemia, including cases with deletion of one IKZF1 allele.



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