隨著人口老齡化加劇，健康問題已經成為所有人關注的重點。其中，神經退行性疾病更是因為其特殊性而受到廣泛關注。而作為這類疾病中的代表，帕金森癥更是被各國生物學家競相研究。

最近中國科學院生物物理所的袁增強等人在著名期刊 《Cell Death & Differentiation》雜志在線發表了題為“c-Abl–p38α signaling plays an important role in MPTP-induced neuronal death”的研究報告，介紹了他們關于c-Abl-p38α信號在多巴胺神經元死亡中發揮重要作用研究成果。

在這項最新的研究中，袁增強實驗室發現非受體酪氨酸激酶c-Abl在MPTP (1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫砒啶)誘導的多巴胺神經元死亡發揮重要作用。在MPTP處理小鼠紋狀體及黑質致密部發現c-Abl顯著被激活，神經元中特異性敲除c-Abl可以顯著減少MPTP導致的多巴胺神經元死亡。注射c-Abl抑制劑STI571（甲磺酸伊馬替尼）同樣可以顯著減少MPTP誘導的神經元死亡，并且顯著改善小鼠運動協調能力。結合SILAC技術及生化方法，鑒定到在氧化壓力下c-Abl主要激活了下游底物p38α。c-Abl特異性的酪氨酸磷酸化p38α Y182及Y323位點，促進p38α二聚體的形成進而激活p38α。p38α的抑制劑也能夠顯著抑制MPTP導致的多巴胺神經元的死亡及改善小鼠的運動協調能力。這項研究顯示開發特異性的能夠順利通過血腦屏障的c-Abl或p38α抑制劑在預防或者治療散發性帕金森氏病具有重要的應用前景。

帕金森癥的主要臨床特征是靜止性震顫，運動遲緩和肌僵直，神經病理學特征是位于黑質致密部的多巴胺神經元的丟失及路易斯小體的形成。導致帕金森氏病因素主要包括兩方面，一是由基因突變導致的家族遺傳性帕金森氏病；二是由于環境毒素及衰老過程中體內活性氧的累積導致的多巴胺能神經元死亡出現的散發性帕金森氏病。但是由基因突變導致的帕金森氏病只占少數部分，大多數的帕金森氏病患者都是散發性，因此研究氧化壓力下多巴胺神經元死亡的分子作用機制及發現新的藥物作用靶點具有重要意義。

Cell Death & Differentiation   doi:10.1038/cdd.2015.135

c-Abl–p38α signaling plays an important role in MPTP-induced neuronal death

Oxidative stress is a major cause of sporadic Parkinson’s disease (PD). Here, we demonstrated that c-Abl plays an important role in oxidative stress-induced neuronal cell death. C-Abl, a nonreceptor tyrosine kinase, was activated in an 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride (MPTP)-induced acute PD model. Conditional knockout of c-Abl in neurons or treatment of mice with STI571, a c-Abl family kinase inhibitor, reduced the loss of dopaminergic neurons and ameliorated the locomotive defects induced by short-term MPTP treatment. By combining the SILAC (stable isotope labeling with amino acids in cell culture) technique with other biochemical methods, we identified p38α as a major substrate of c-Abl both in vitro and in vivo and c-Abl-mediated phosphorylation is critical for the dimerization of p38α. Furthermore, p38α inhibition mitigated the MPTP-induced loss of dopaminergic neurons. Taken together, these data suggested that c-Abl–p38α signaling may represent a therapeutic target for PD.

轉自生物谷

原文鏈接：http://news.bioon.com/article/6674208.html