在小鼠的卵巢癌模型中，激活樹突狀細胞的應激反應和轉錄因子XBP1，能抑制樹突狀細胞抗腫瘤免疫的作用。

腫瘤微環境中的細胞時刻暴露于各種刺激之下。這部分可歸因于缺氧和缺乏營養導致的內質網功能失常。內質網是負責蛋白質折疊的細胞器。內質網功能失調后，細胞內錯誤折疊蛋白堆積——也就是所謂的內質網應激。癌癥細胞通過內質網應激能從缺氧缺營養的環境中生存下來。科學家們目前仍不清楚，這條通路是否影響腫瘤微環境中的、處于相同環境的非癌癥細胞。Cubillos-Ruiz發表在《細胞》（Cell）雜志上的一篇論文指出，在小鼠的卵巢癌模型中，誘導腫瘤相關的樹突狀細胞中的內質網應激，會影響樹突狀細胞的適應性抗腫瘤免疫功能。

樹突狀細胞是遍布于各種器官中的一類免疫細胞。樹突狀細胞被歸類于抗原呈遞細胞，這是因為它們能把表達特征性分子結構（抗原）的器官細胞呈遞給T細胞，從而引起T細胞的免疫響應。在腫瘤環境中，樹突狀細胞攝取、加工處理和呈遞抗原，是T細胞免疫響應（清楚目標腫瘤細胞）的強效激活者。其它抗原呈遞細胞包括組織原位的巨噬細胞和循環于體內的單核細胞。

近年來，臨床上通過激活T細胞的免疫功能，取得了很好的腫瘤治療效果。這些治療通過兩種方式增強T細胞的免疫效應：1，修飾T細胞，使其攜帶能夠和腫瘤抗原緊緊結合的受體；2，阻斷T細胞上的抑制性調控分子。然而，這種治療不是對所有的患者都有效，因此科學家們迫切需要發現其它抗腫瘤免疫的分子剎車。

T細胞和樹突狀細胞的相互作用通常發生在組織的淋巴結中，現在科學家們發現，二者的相互作用也發生于腫瘤內部。這意味著，腫瘤微環境中的樹突狀細胞能夠影響T細胞的腫瘤殺傷效果。因此，深入了解腫瘤相關的樹突狀細胞特性非常有必要，同時發現能最大化激活樹突狀細胞抗原呈遞能力的分子是未來藥物研發的潛在靶點。腫瘤中樹突狀細胞的功能通常發生改變，而科學家們也發現了一系列腫瘤微環境下調樹突狀細胞功能的機制，包括腫瘤位點樹突狀細胞的聚集減少，腫瘤細胞及其周邊細胞產生細胞因子增加，從而產生抑制免疫。

內質網應激相應受多個信號分子調控，其中酶IRE1α和它的催化底物XBP1轉錄因子是進化保守的一條通路。癌癥細胞表達XBP1，能促進腫瘤生長。在小鼠的卵巢癌模型中，Cubillos-Ruiz 證實，腫瘤相關的樹突狀細胞中，活性氧簇會發生聚集。活性氧簇能導致脂質降解，而脂質降解的產物堆積會導致內質網應激，從而導致XBP1的激活（圖1）。這些樹突狀細胞的基因表達分析結果表明，表達XBP1的細胞會誘導脂質合成，而缺乏XBP1的細胞則不會出現這種情況。

圖1 XBP1激活抑制腫瘤抗原呈遞?？鼓[瘤響應依賴樹突狀細胞將抗原呈遞給T細胞，T細胞激活后會殺傷攜帶抗原的腫瘤細胞。 Cubillos-Ruiz等人證實，腫瘤相關的樹突狀細胞中，會產生活性氧簇，從而引起內質網應激。內質網應激會誘導轉錄因子XBP1的激活，從而誘導脂質合成。樹突狀細胞中脂肪的堆積會降低其抗原呈遞能力，從而抑制T細胞的腫瘤殺傷效應。巨噬細胞也對內質網應激有貢獻。

Culillos-Ruiz等人進一步敲除了表達CD11c（樹突狀細胞中高表達的一種整合蛋白）的細胞中的XBP1基因，或是通過短的抑制性RNA分子來抑制XBP1的表達，從而降低樹突狀細胞中的脂質堆積，增強其抗原呈遞能力，促進T細胞在腫瘤區域聚集，減慢腫瘤生長?；钚匝醮匾约爸|的清除劑都有類似的效果，這意味著XBP1促進腫瘤生長至少部分機制是誘導樹突狀細胞中的脂質合成。

盡管樹突狀細胞在穩定狀態下，會高表達CD11c，其它抗原呈遞細胞，如巨噬細胞和單核細胞源細胞也能表達CD11c，因此抑制表達CD11c細胞中的XBP1帶來的治療效果不一定全部來自于其對樹突狀細胞的作用。XBP1在穩態條件下，對抗原呈遞細胞的生理功能有重要作用：抑制非腫瘤相關的樹突狀細胞中的XBP1能造成細胞死亡，并降低抗原呈遞能力。激活的巨噬細胞中XBP1表達下降，會減少微生物抗原響應中細胞因子的釋放。 Cubillos-Ruiz等人的研究中，抑制CD11c表達的細胞中的XBP1不影響細胞的存活，并且提高樹突狀細胞的抗原呈遞功能，這和以往的研究結果是相反的。這意味著，在腫瘤相關的樹突狀細胞中，XBP1不再具有維持細胞穩態的作用。而腫瘤或腫瘤環境多大程度地激活了XBP1，或是調整了它的功能仍是未知，這也是科學家們需要進一步解決的問題。

在腫瘤小鼠和癌癥病人中，腫瘤相關的CD11c表達細胞中都存在脂質堆積的現象。這些研究中的CD11c表達細胞究竟是樹突狀細胞，還是單核細胞源細胞，還是巨石細胞需要通過進一步的細胞特異性實驗進行驗證。巨噬細胞中的脂質堆積和神經退行性疾病、動脈粥樣硬化等疾病也有關聯。研究XBP1對這些疾病的發展是否起作用也是個有意思的科研課題。

Culillos-Ruiz等人的成果是對以往成果的延伸，表明了代謝變化，例如腫瘤相關的樹突狀細胞中精氨酸和色氨酸的分解增多也能改變T細胞的免疫功能。進一步理解腫瘤相關的樹突狀細胞中發生的代謝變化能幫助尋找其它腫瘤免疫失調的通路。同時，抑制樹突狀細胞中XBP1的活力，能增加T細胞對腫瘤的殺傷作用這一發現對于現在很火的腫瘤免疫治療是很好的補充。

原文檢索：

Miriam Merad & Hélène Salmon. (2015). Cancer： A dendritic-cell brake on antitumour immunity. Nature， 523(1038)：294-295.

轉自生物谷

原文鏈接：http://news.bioon.com/article/6671440.html