盡管FoxP3是Treg細胞非常重要的分子，然而它具體的分子機制卻仍不清楚。作為轉錄因子，FoxP3被發現能夠與多種配體結合調控下游基因的表達，比如FoxP3可以與FoxP1結合形成異源二聚體抑制IL-2的表達。此外，FoxP3也能夠與其它轉錄因子結合發揮功能。

 

最近，來自上海生科院的Bin Li等人在《PNAs》雜志發表了最新研究，揭示了DBC1（deficient in breast cancer 1）是FoxP3的配體，FoxP3與DBC1結合能夠抑制Treg的生理活性。

 

首先，為了尋找FoxP3的配體，作者將外源性的FoxP3蛋白連接一段親和標簽，隨后將其過表達于Jurkat細胞系中，并利用親和純化得到目的蛋白（包括FoxP3以及與之相互作用的配體物質）。作者通過質譜的方式鑒定出了FoxP3的存在，并同時鑒定除了相關的蛋白質。其中包括之前已知的FoxP1以及之前未被報道的DBC1。之后，作者通過將FoxP3與DBC1共表達與HEK293T細胞系中，并利用免疫共沉淀的技術驗證了兩者之間存在相互作用。

 

為了研究DBC1的生理功能，作者構建了DBC1缺失突變小鼠。作者將野生型小鼠與DBC1缺失突變小鼠的Treg細胞取出進行體外刺激，并觀察其FoxP3的表達情況。結果顯示：在受到TNF-a或者IL-6的刺激下，DBC-/-小鼠相比于野生型小鼠FoxP3的表達量明顯提高。之后，作者比較了兩類Treg細胞的抑制效應。結果顯示，在未刺激狀態下，突變體Treg細胞相比于野生型細胞更加能夠抑制T細胞的活性；另外，在受到刺激之后（TNF-a或者IL-6），突變體Treg細胞的抑制活性相比于野生型Treg更加明顯。

 

之后，作者進行了小鼠模型試驗。結果顯示：在小鼠腦膜炎發生過程中，DBC1缺失小鼠相比于野生型小鼠其疾病指數明顯較低。隨后，作者分別將野生型小鼠警醒腦膜炎刺激，之后分別注入空白對照，野生型Treg細胞，DBC1缺失突變的Treg細胞。結果顯示：相比于野生型Treg的處理組，DBC1缺失的Treg處理更加能夠降低腦膜炎的疾病嚴重程度。隨后，作者在小鼠腸炎模型中也得到了相似的結果。

 

那么DBC1是如何通過調節FoxP3的活性來控制Treg細胞的生理功能呢？作者發現在受到TNF-a刺激后，細胞內部FoxP3的表達量會明顯下降，而這一下降是由caspase8介導的。另外，在DBC1敲低的情況下，FoxP3的應激性降解也得到了抑制。之后，作者利用小鼠Treg細胞得到了相同的結論。

 

綜上。作者發現了一類新的能夠與FoxP3結合的配體物質：DBC1，該蛋白與FoxP3的結合能夠導致其降解并最終影響Treg細胞的正常生理功能。

轉自生物谷

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