Nature綜述：基于單克隆抗體的癌癥療法匯總
Nature綜述：基于單克隆抗體的癌癥療法匯總
在過去的20年，單克隆抗體逐漸成為癌癥治療中的支柱。從最初應用價值有限的鼠源單抗到最近新的CAR-T技術，研究者們不停地摸索改進創新。最近一期的《Nature Reviews Cancer》雜志刊登了基于單抗的癌癥療法綜述。文章從四個方面介紹了單抗在癌癥治療里的用途。
癌細胞靶向療法：惡性腫瘤細胞表面表達著一些異于普通健康細胞的抗原，這些抗原可以作為單克隆抗體的良好靶點。體外與動物體內的實驗顯示，針對這些靶點的抗體可以引起細胞的凋亡，并通過補體介導的細胞毒性(complement-mediated cytotoxicity, CMC)以及抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)殺死靶細胞。但是在不同臨床實驗中，具體是哪一種機制更為重要還有待研究.
改變宿主體內應答：VEGF等血管內皮生長因子促進腫瘤內血管生長(angiogenesis)，為腫瘤提供優越的生長環境。因此通過抑制VEGF來抑制血管生成的抗體如Bevacizumab等成為有效的抗癌藥物。但由于其不能直接作用于癌細胞，此類抗體藥物通常與其他具有細胞毒性的藥物結合使用。另一個方法是T細胞檢驗點阻斷(T cell checkpoint blockade)。在T細胞免疫中，配體和受體的共調控在腫瘤特異性T細胞的激活和抑制中起著重要作用。精確控制的T細胞檢驗點影響免疫系統的反應，避免免疫系統過度激活。抑制這些檢驗點的單抗被叫做檢驗點阻斷抗體，它們可以誘導更強的腫瘤免疫反應，使反應維持更久的時間。目前常用的抗體包括阻斷CTLA4的Ipilimumab和PD1的抗體pembrolizumab和nivolumab。PD1抗體在何杰金淋巴瘤的初期臨床實驗中顯示出很好的效果.
運輸具有細胞毒性的分子：近年來，“智能炸彈”(smart bomb) 被用來描述這一系列向癌細胞運輸細胞毒性分子的單抗。這些分子包括放射免疫偶聯物，具有細胞毒性的小分子以及免疫系統里的細胞因子。放射性元素被用于標記抗體，進行腫瘤的診斷和治療。淋巴瘤是較為適合放射性療法的癌癥，目前被FDA批準的藥物有ibritumomab tiuxetan和tositumomab。抗體-藥物偶聯物(antibody-drug conjugates)是最近研發的極具前景的抗癌藥物。它將帶有細胞毒性的藥物和具有特異性的抗體偶聯，提高了特異性同時更好地殺死腫瘤細胞。此外免疫細胞因子如IL-2和GM-CSF也被結合用在抗體上，用于靶向腫瘤細胞，改變腫瘤微環境.
重塑T細胞：T細胞免疫在腫瘤免疫里起著關鍵的作用。目前有兩大類方法讓T細胞不再受T細胞受體識別抗原的MHC分子的限制。第一類方法是雙特異性抗體(bispecific antibody)，顧名思義，它既可以靶向細胞又可以結合免疫效應細胞，例如T細胞和NK細胞。目前針對CD19抗原的雙特異性抗體blinatumomab已經被FDA批準，更多抗體還在研發中。第二類方法是嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cells)，即大名鼎鼎的CAR-T細胞。這類被修飾過的T細胞包含具有特異性的抗體可變區和T細胞激活的基序，能夠進攻表達特異抗原的細胞。CAR-T細胞可以分裂生長，并保持腫瘤細胞特異性。目前CAR-T細胞療法在臨床實驗中取得了非常顯著的療效。盡管隨之而來的細胞因子風暴會帶來一定危險，不過使用細胞因子的抗體可以減輕它的負面影響。CAR-T實驗的經驗還在不斷積累，未來這一技術將漸漸成熟。
轉自生物谷